류마티스 관절염이란? 원인, 증상, 치료 알아보기!

오늘 포스팅에서는 '류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)'이라는 질병에 대해 알아보겠습니다. 흔히 관절염이라고 하면 퇴행성 관절염(골관절염)을 먼저 떠올리는 경우가 많습니다. 그러나 류마티스 관절염과 퇴행성 관절염은 여러 차이점이 있는데요. 이번 글에서는 류마티스 관절염에 대한 정보를 정리해드리겠습니다. 저와 함께 류마티스 관절염의 원인, 증상, 치료법까지 전부 알아보시죠!

 

류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis, RA)

1. 류마티스 관절염이란?

류마티스관절염은 자가면역 염증성 질환으로 관절에 염증에 생기는 활막염(synovitis)이 특징적으로 나타납니다. 자가면역 질환이란 체내 변형된 자기 단백질을 면역 항원으로 인식해 자가 항체와 염증 인자가 생성되는 면역 이상 질환입니다. 류마티스 관절염은 관절 주변의 활막세포와 항원제시세포가 활성화되어 만들어진 염증물질(판누스)로 인해 연골 및 관절 침범과 파괴가 일어납니다. 

1.1. 류마티스 관절염의 병태생리

2. 류마티스 관절염의 원인

류마티스 관절염은 주로 30~50대 여성 150명 중 1명 꼴로 발병하는 것으로 알려져있습니다. 국내 자가면역질환 중 류마티스 관절염은 약 0.3% 유병률을 나타내며 50~60대 여성 발병률이 상대적으로 높습니다. 류마티스 관절염의 원인은 불명확하지만 크게 유전적 요인과 비유전적 요인으로 나눌 수 있습니다. 자세한 원인은 다음과 같습니다.

• 유전적 요인: 유HLA-DRB1 질병감수성 유전자 보유 (이 외 PTPN22, CTLA4, STAT4, TNFAIP3, CCL21, PADI4 등)
• 비유전적 요인: 흡연, 비만, 여성, 장내미생물, 후성유전학적 변형(세포외기질 시트룰린화), 경구 피임약

이러한 요인이 있으면 자가면역 반응이 일어나기 쉽고 류마티스 관절염이 개시되기 시작합니다. 증상이 나타나기 전부터 변형 자가 단백질에 대해 항체가 형성되어 면역반응이 시작되고, 서서히 활막에 염증이 쌓이며 관절로 침범하여 류마티스 관절염으로 진행됩니다.

3. 류마티스 관절염의 증상

류마티스 관절염의 증상은 관절뿐만 아니라 전신까지 다양하게 나타날 수 있습니다. 가장 대표적으로 나타나는 증상으로는 관절 통증, 부종, 강직, 변형, 관절의 움직임 및 기능 제한, 비가역적 연골 및 뼈 손상 등이 있습니다. 특히 아침에 자고 일어나면 뻣뻣한 '아침 강직' 증상이 1시간 이상 길게 지속되는 증상이 특징적으로 나타납니다. 또한 관절변형 종류는 손가락 단추구멍 변형, 백조목 변형, 무지외반증 등이 있습니다. 전신에 나타나는 증상으로는 전신피로, 식욕감소, 경미한 발열, 류마티스결절(rheumatoid nodules) 등이 나타날 수 있습니다. 류마티스 결절이란 팔꿈치, 손과 같은 부위의 피부 아래에서 딱딱한 도토리 같은 덩어리가 자라는 것을 말합니다. 전신적으로 염증상태가 존재해 관상동맥 질환, 폐섬유증, 골다공증, 혈관염 등 다양한 관절 외 증상이 존재할 수 있습니다. 류마티스 관절염 환자에서 높은 비율로 안구건조증, 구강건조증, 손발저림, 건성기침 등이 동반됩니다. 류마티스 관절염은 발병 양상 및 부위가 양쪽 신체에 대칭적으로 발생하며 신체 어느 관절에나 발생할 수 있고, 여러 관절에 동시다발합니다. 양쪽 손, 양쪽 손목 또는 팔꿈치, 양쪽 발볼 등 손과 발의 작은 관절에 발생빈도가 높은 편이며, 작은 관절에서 시작해 큰 관절로 진행됩니다. 따라서 류마티스 관절염은 조기 진단 및 치료가 매우 중요합니다.

4. 류마티스 관절염의 치료

류마티스 관절염은 아직 완치가 힘든 질병이지만 초기 치료와 주기적인 관찰로 개선이 가능합니다. 발병 후 적절한 치료가 되지 않으면 빠른 속도로 진행되기 때문에, 비가역적 관절 변형으로 인한 영구 기능 손실이 일어날 수 있습니다. 또한 만성으로 경과되어 관절 통증, 염증, 강직, 변형이 복합적으로 발생해 운동장애로 인한 삶의 질 저하가 현격하게 나타날 수 있습니다. 때문에 치료 목적은 염증 조절을 통해 류마티스 관절염 증상이 없는 '관해(remission)' 상태에 이르는 것입니다. 현재 류마티스 관절염 치료제는 항류마티스제(DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs)로서 고전적인 치료제들부터 생물학적 제제까지 다양하게 사용되고 있습니다. 자세한 치료제 특징은 다음과 같습니다.

4.1. 고전적 치료제

고전적 항류마티스제는 전통적으로 사용되어 경험적으로 효과가 입증된 약물입니다. 질병 자체 조절 목적으로 사용되므로 효과를 보기까지 수주에서 수개월(6주~12주)이 소요될 수 있습니다. 또한 고전적 치료제 사용시 전혈구 검사(CBC 검사) 혹은 간기능 검사 등을 통해 효과 및 부작용 모니터링을 합니다. 류마티스 관절염에 1차적으로 사용되는 고전적 치료제에 해당하는 약물은 다음과 같습니다.

• 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX) : 메토트렉세이트는 엽산과 유사한 구조를 가진 성분으로서 DHFR (디하이드로 폴산환원효소, dihydrofolate reductase) 길항작용을 통해 DNA 합성, 사이토카인 생성억제, 퓨린 생합성 억제, 아데노신 분비 촉진 작용으로 항염증 효과를 나타냅니다. 림프구 및 활막세포 증식 조절하는 효과가 다른 합성 항류마티스제제보다 좋습니다. 또한 검증된 효과와 비교적 드문 심각한 독성으로 금기가 아닌 경우 초기 표준 치료 및 1차 치료제로 권고됩니다. 대부분 경구 복용으로 편리하게 투여할 수 있으며 위장장애나 생체이용률을 고려한 주사 투여도 가능합니다. 복용 횟수는 주 1회 7.5mg부터 최대 20mg까지 가능하나 15mg 이상 투여는 이익보다 부작용 위험이 크므로 주의가 필요합니다. 흔한 이상반응 사례로는 간독성, 설사, 기회 감염, 폐질환, 골수억제(혈소판 및 백혈구 감소) 등이 있으며 부작용 감소를 위해 1일 1~5mg의 엽산 보충이 권장됩니다. 메토트렉세이트 투여가 금기되는 경우는 임부, 만성 간질환, 신부전, 혈액질환, 중증감염(결핵, HIV), 활동성 위궤양, 면역결핍증 환자 등이 있습니다.
• 레플루노미드(Leflunomide, 아라바정): 레플루노미드는 피리미딘 합성을 억제하는 면역조절제로서 세포증식을 저해해 항염증 작용을 합니다. 이를 통해 류마티스 관절염 증상 및 구조적 손상을 줄여 신체기능 개선 효과가 있습니다. MTX 사용 금기시 복용할 수 있으며 매일 10~20mg을 경구투여 합니다. 빠른 효과를 위해 치료 시작 3일간 매일 100mg를 복용할 수 있으나 부작용 위험이 증가하므로 주의합니다. 흔한 이상반응으로는 설사, 간독성, 골수억제, 기회감염, 탈모, 혈압상승, 발진 등이 있습니다. 반감기가 18일~19일로 길어 복용 중단 후에도 부작용이 지속될 수 있습니다. 심각한 이상반응시 콜레스티라민, 약용탄(차콜, charcoal)을 통해 제거할 수 있습니다.
• 설파살라진(Sulfasalazine, 조피린장용정): 설파살라진은 5-aminosalicylic acid (5-ASA)과 sulfapyridine 전구체로 염증 반응에 관여하는 국소적인 매개체(특히 류코트리엔)를 조절하여 면역 조절 및 항염 효과를 나타내는 것으로 알려져 있습니다. MTX 사용 금기시 투여할 수 있으며 1일 500mg으로 시작하여 매일 1000mg~2000mg을 2회 나누어 복용합니다. 흔한 이상반응으로는 오심, 구토, 설사가 빈번하며 드물게 발진, 두드러기, 과립구 감소증, 광과민성, 간독성, 탈모, 소변색 변화, 용혈성빈혈, 두통 등이 나타날 수 있습니다.
• 히드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine, 할록신정): 히드록시클로로퀸은 세포내 pH를 높여 대식세포와 항원제시세포 작용을 방해합니다. 이를 통해 CD4+ T세포 활성화를 저해하여 자가 항원에 대한 면역반응을 억제합니다. 일반적으로 1일 400mg을 1~2회로 나누어 복용합니다. 흔히 이상반응으로 오심, 설사, 발진, 두통이 나타날 수 있습니다. 다만 앞선 고전적 치료제들과 달리 감염, 간, 신장, 혈액과 관련된 부작용 발생은 낮기 때문에 정기적 혈액검사는 필요하지 않습니다. 하지만 비가역적 망막 손상이 발생할 수 있어 안과 검사가 필요할 수 있습니다.

4.2. 표적 치료제 (1) : 생물학적 제제

표적 치료제는 크게 생물학적제제와 합성제제로 나뉩니다. 초기 개발시 염증성 단백질(사이토카인, 케모카인)을 표적으로하는 생물학적제제가 개발되었고 이후 세포내 염증 신호전달에 관여하는 JAK(janus kinase, 야누스 키나아제)를 표적으로 하는 JAK 억제제가 개발되었습니다. 표적 치료제는 일차적으로 메토트렉세이트(MTX) 치료를 최대 용량으로 시행했음에도 3개월 내 개선이 없거나 6개월 내 관해에 이르지 못한 경우 사용이 권고됩니다. 

생물학적 제제(biological DMARD; bDMARD)는 유전자 재조합을 통해 만들어진 항체로, 류마티스 관절염 발병기전에 관여하는 면역물질과 세포 작용을 억제하는 약물입니다. 다양한 염증성 단백질이 있지만 류마티스 관절염 치료제로 사용되는 약물들의 표적은 종양괴사인자(TNF; tumor necrosis factor), 인터류킨(IL; interleukin)과 같은 사이토카인이 대표적입니다. 때문에 생물학적 항류마티스제는 TNF 억제제와 비 TNF 억제제로 구분할 수 있습니다.

• TNF 억제제 : Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab
• 비 TNF (non-TNF) 억제제 : Abatacept(T세포 억제), Tocilizumab(IL-6 수용체 차단), Rituximab(B세포 억제)

이 약물들은 모두 주사제로 피하, 정맥 투여하는 제제이며 효과가 매우 빠르고 강하게 나타납니다. 때문에 류마티스 관절염에 의한 관절 파괴 및 기능 이상이 진행하는 것을 오래 예방할 수 있습니다. 단, 생물학적 제제들은 면역억제 작용을 하기 때문에 투여시 각종 감염(상기도감염, 인후두염, 폐렴 등) 위험이 증가합니다. 또한 두통, 오심, 가려움, 두드러기, 과민증, 골수억제, 중증 심장질환, 호흡곤란, 루푸스 등 자가면역질환 등이 나타날 수 있습니다. 특히 TNF는 육아종 형성에 주된 역할을 하기 때문에 TNF 억제제 사용시 결핵 발생 위험이 증가할 수 있으므로 잠복결핵검사 시행이 권고됩니다. 따라서 생물학적 제제 투여시 심각한 부작용들에 대한 관리가 필요합니다.

4.3. 표적 치료제 (2) : JAK 억제제 (소분자 억제제)

표적 합성 항류마티스제(targeted synthetic DMARD, tsDMARD)에 해당하는 JAK 억제제는 발병기전 상 특정 분자를 타겟해 저해하여 소분자 억제제라고도 합니다. JAK는 염증성 사이토카인에 대한 대부분에 존재하며 세포내 신호전달을 매개하는 물질입니다. 때문에 이를 타겟으로 하여 억제하므로 세포내 다양한 염증반응을 차단하며, JAK 종류에 대한 선택성에 따라 치료제가 나뉩니다. 자세한 JAK 억제제 작용기전은 아래 그림을 참고하시기 바랍니다. 기존 치료제 치료반응이 충분하지 않은 경우 추가적으로 병용하며 중등도-중증 류마티스 관절염의 염증 조절 및 관절변형 예방 효과가 있습니다. 현재 국내 승인된 JAK 억제제는 모두 경구투여가 가능하며 종류는 다음과 같습니다.

• 토파시티닙(Tofacitinib): 가장 먼저 사용된 JAK억제제이며 JAK1과 JAK3에 선택성을 보이며 JAK2와 TYK2에는 약하게 작용합니다. 류마티스 관절염 치료를 위한 용법으로 1회 5mg을 1일 2회 복용합니다. 보고된 이상반응으로는 골수억제, 심박수 감소, 심전도 PR 간격 연장, 위장관 천공 위험 등이 있습니다. 
• 바리시티닙(Baricitinib): JAK1과 JAK2에 선택성을 나타내며 TYK2는 중등도로, JAK3는 경도로 억제합니다. 복용법은 1일 1회 4mg을 경구투여하며 관련된 이상반응으로는 상기도 감염, 대상포진, 결핵 발생, 콜레스테롤 수치 상승, 간수치 상승, 심부정맥혈전증 연관 주의 등이 있습니다.
• 우파다시티닙(Upadacitinib): JAK1에만 작용하며 1일 1회 15mg을 경구투여합니다. 복용시 나타날 수 있는 부작용으로는 상기도 감염, 호중구 감소증, 코레스테롤 수치 상승, 오심, 발열, 기침, 대상포진, 구강 칸디다증 등이 나타날 수 있습니다.

JAK 억제제는 세포 내 여러 신호전달을 저해하기 때문에 투여 전 스크리닝 및 투여 중 모니터링을 엄격히 시행해야 합니다. 사용 금기인 대상은 심한 감염자, 간질환, 신장질환, 혈액세포 이상자, 임부 등이 있으며 대상포진(아시아인 더 높음), 림프종과 같은 악성 종양, 혈전, 중증 심장질환에 대한 위험성이 증가할 수 있어 장기간 안전성 확립 필요성이 대두되었습니다. 

JAK 억제제의 작용 기전 - JAK tyrosine kinase domain에서 ATP에 경쟁적 결합을 통한 JAK/STAT 인산화 활성 억제

4.4. 기타 치료제 : NSAID, 스테로이드(글루코코르티코이드)

염증억제를 위해 비스테로이드성 소염진통제와 스테로이드인 글루코코르티코이드가 사용될 수 있으며, 글루코코르티코이드는 류마티스 관절염 치료 중 초기 및 재발시 통증과 부종 경감 보조 목적으로 3개월간 일시적으로 사용합니다.

4.5. 류마티스 관절염 치료제의 최신 개발 동향 및 새로운 치료법 연구

신약 후보 약물로 개발되고 있는 표적 치료제는 IRAK-4(Interleukin-1 receptor-associataed kinaae 4) inhibitor, BTK(Bruton's Tyrosine Kinase) inhibitor 등이 있습니다. 또한 수지상세포 조작에 의한 면역관용유도를 이용하여 치료하는 방법, 염증부위로 이동하는 세포인 중간엽 줄기세포(Mesenchymal stem cell)를 활용한 약물 전달법 등이 연구되고 있습니다.